结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，超过50%的结直肠癌患者会出现肝转移，约25%的患者发现时即同时存在肝转移[1]。据TNM分期，肿瘤肝转移属于IV期疾病，然而随着对肿瘤生物学行为的不断认识及治疗水平的不断提高，结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）被认为是潜在可治愈性疾病。手术切除原发灶及肝转移灶是唯一可治愈CRLM的标准治疗方式，据统计[2-4]手术切除肝转移灶后患者1年生存率86-90%，3年生存率37-58%。然而能行手术根治切除的CRLM患者仅占10-20%，大部分结直肠癌肝转移的病灶多为多发、分布于不同肝段，或病灶临近肝门区无法手术切除，这部分患者如不治疗其自然病程为6-12个月。本研究就多学科综合治疗方式治疗结直肠癌伴肝多发转移，结合生存分析做一初步探讨，以期为这类病人提供新的治疗思路。

　　材料与方法

　　1.1一般材料

　　结直肠癌同时性多发肝转移患者21例，男性13例，女性8例，年龄

　　32-80岁，平均年龄60.5±12.7岁，术前电子肠镜及病理证实为结直肠癌，其中结肠癌15例，直肠癌6例；腹部CT证实存在肝脏多发转移（转移灶≥2个），无肝外转移灶；术前CEA升高者11例（>10ug/L）。 21例患者肝转移灶共66个，其中39个病灶直径大于3cm，27个小于3cm。

　　1.2治疗方法

　　21例患者术前行3个疗程全身静脉化疗：奥沙利铂100mg/㎡ d1+氟尿嘧啶 2500mg/㎡化疗泵持续泵入48h+亚叶酸钙200mg/㎡ d1-3（FolFox方案），随后均行原发病灶的根治切除术，术后再进行3个疗程静脉化疗（FolFox方案），手术前后共行6个疗程静脉化疗；21例患者因肝脏多发转移灶无手术指征或切除后残余肝脏功能不能代偿或机体情况差不能耐受手术，均未行肝转移灶根治切除术，仅行结直肠原发灶切除术，手术前后根据个体情况及肝脏CT复查情况对肝转移灶进行经导管肝动脉灌注化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），或CT引导下射频消融术（Radio-frequency ablation，RFA）。肝转移灶均先行TACE术1次，再根据CT增强扫描情况行RFA 1次；结合增强CT观察肝脏转移灶灭活情况及肿瘤血供追加TACE或RFA。21例患者行TACE治疗≥3次13例，<3次8例，行RFA治疗≥3次4例，<3次17例。

　　TACE方法：局麻下经皮右股动脉穿刺插管，送5-F导管，先端置于腹腔干行选择性肝动脉造影，正位成像（DSA），确定病灶的供血动脉，将微导管插入靶动脉内，经微导管靶动脉内灌注化疗药物奥沙利铂100mg/㎡+吡柔比星30mg/㎡，然后用丝裂霉素10mg+超液体碘化油5-8ml制成的栓塞剂对病灶的供养血管进行栓塞，最后再次造影证实碘油沉积良好及血流缓慢。

　　CT引导下RFA方法：CT平扫确定肿瘤的位置、大小及穿刺方向、角度、进针深度后，常规消毒、铺巾，2%利多卡因局麻，以美国RITA多极射频针进针，重复CT扫描确定射频针位于病灶内后释放电极子针，并进行射频消融治疗，射频有效温度105℃，射频时间根据肿瘤的大小及位置而定，一般为10-20min。治疗结束后再行CT扫描，了解射频后治疗效果。多发病灶可行多位点射频治疗。

　　1.3治疗后疗效评价

　　结合增强CT及手术前后动态观察血清CEA水平，综合评价CRLM治疗效果：完全缓解（complete remission，CR）为增强CT未见新发病灶及转移灶，肝脏治疗病灶无局部增强或强化；无缓解（no remission，NR）为增强CT发现新发病灶和（或）转移灶，及（或）肝脏治疗灶坏死<50%；余视为部分缓解（partial remission，PR）。CR+PR/总例数视为治疗有效率。21例患者治疗后随访1-3年。

　　1.4 统计学方法

　　采用t检验，P<0.05视为差异有统计学意义。

　　结果

　　21例患者均无手术死亡者，术后病理提示原发灶均为大肠管状腺癌，肠壁侵犯深度达浆膜层，淋巴结转移13例；全身化疗及肝脏微创治疗均无出现严重并发症。21例全部获得随访。治疗后疗效评价CR13例，PR8例，本组病例综合治疗短期有效率达100%；随访1年生存率85.71%（18/21），2年生存率47.62%（10/21），3年生存率23.81%（5/21），疾病进展中位时间17.80±10.23个月。

　　n         疾病进展中位时间（月）

　　年龄≥60岁     12         21.67±11.96       P>0.05

　　年龄<60岁     9          14.5±5.92

　　男             13         16.69±10.51        P>0.05

　　女             8          21.75±9.74

　　CEA升高      11          13.73±6.56        P<0.05

　　CEA正常       9          22.78±12.01

　　淋巴结转移

　　有         13          13.38±6.38        P<0.05

　　无         8           25.60±11.04

　　肝转移灶≥4个   7          10.86±5.58        P<0.05

　　肝转移灶<3个   13         21.92±10.71

　　直径>3cm       13         12.25±6.51        P<0.01

　　直径≤3cm       7          25.00±10.68

　　表一

　　讨论

　　结直肠癌最常发生肝脏转移，手术切除原发灶及肝转移灶是最佳的治疗方式，但绝大多数肝脏转移病灶呈多发且范围较广而无手术机会。

　　CRLM先行全身静脉化疗有利于提高原发病灶的切除率，并可作为化疗方案敏感性的依据。FOLFOX及FOLFRI为该指南推荐首选的全身化疗方案。5-FU/LV 联合奥沙利铂或伊立替康治疗CRLM的反应率可达56%，使CRLM患者的中位生存时间延长至17-20个月。化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用存在剂量依耐性，剂量越大杀伤力越大，但同时也增加对正常细胞的损伤，因此限制了静脉化疗的作用。针对95%由肝动脉供血的肝转移灶，TACE术对不可切除的肝转移灶的治疗有着重要的意义，通过介入将化疗药物经靶动脉灌注至转移灶内，可使转移灶内的药物浓度明显高于正常肝细胞，同时对供血血管进行栓塞治疗，使肿瘤缺血坏死达到杀灭肿瘤的目的，并减少对正常肝细胞的损伤。对于肝转移瘤的局部治疗单用TACE的近期有效率较高但长期反复治疗将出现肿瘤的局部复发及进展。RFA作为一种利用热能毁损肿瘤组织的热疗方法是对TACE很好的补充治疗方法，TACE术后因转移灶内碘油沉着及肿瘤供血血管栓塞等，对行RFA时确定肿瘤的位置、大小、边缘等起到很好的指引作用，并可减少RFA操作时转移灶内穿刺出血及血行转移的几率。

　　本研究21例CRLM患者采取全身化疗后切除原发病灶，并对肝转移灶进行多次TACE及RFA的综合治疗方式，治疗后疗效评价CR13例，PR8例，多学科综合治疗短期有效率达100%；随访1年生存率85.71%，与根治切除转移灶的1年生存率（86-90%[2-4]）相近。因此，多学科综合治疗CRLM可以取得较理想的近期效果，对于不能切除的肝转移灶，联合TACE及RFA治疗可以提高治疗效果，延长患者生存期。本研究3年生存率较根治手术（37-58%[2-4]）降低。因此手术方式仍是影响CRLM预后的一个重要因素。据报道，CRLM患者术前CEA水平、原发灶的分化程度、手术方式、淋巴结转移、肝转移灶数目及大小与其预后相关，其中手术方式、原发灶的分化程度及淋巴结转移是影响预后的主要因素。本研究经单因素分析CRLM预后影响因素与文献报道一致（见表一）。

　　目前，CRLM能手术切除肝转移灶的比例较低，手术创伤较大，且术后2年内高达75%的患者将出现肝内复发，TACE及RFA具有微创、可重复性高等特点是无法手术切除或术后复发的CRLM患者的很好的补充治疗方式，在延长患者生命、提高生活质量、减轻患者痛苦等方面发挥重要的作用。本组原发灶病理均为大肠管状腺癌，我们认为，CRLM患者的生物学行为仍有其特殊性，往往局部症状尚可治疗，中位生存也可接受，因此多学科治疗方式为这部分患者的生存改善提供新的治疗模式。虽然CRLM的多学科综合治疗（包括手术、全身化疗、TACE、RFA等）的开展及普及为结直肠癌肝转移的患者提供更多的治疗手段，但仍无法改变肿瘤进展及恶化的结局。有学者研究发现结直肠癌发生肝转移的过程中表现出亲器官性，肝细胞分泌的趋化因子具有捕获、诱导循环肿瘤细胞向肝脏迁徙的作用，而肿瘤新生的血管及淋巴管在结直肠癌肝转移的发生发展过程中具有重要的作用。因此在临床工作中，重视合理应用多学科综合治疗结直肠癌肝转移的同时，也应积极研究CRLM发生发展的分子机制，从中寻找新的靶点，为CRLM的预防及治疗开辟新的途径。

　　参考文献

　　1. Steele G, Ravikumar TS. Resection of hepatic metastases from colorectal cancer. Biologic perspective. Ann Surg 1989;210: 127-138 .

　　2 .Thelen A，Jonas S，Benekert C，et at.Simuhaneous versus staged liver resection of synchronous liver metastases from colorectal cancer.Int J Colorectal Dis，2007，22：1269-1276.

　　3.胡俊杰，周志详，梁建伟，等。结直肠癌同时性肝转移同期手术切除疗效分析。中华肿瘤杂志，2013,35（1）：63-66.

　　4 罗威，宋彦伟，邓小强，等。结直肠癌同时性肝转移同期手术与分期手术的疗效比较。中国普通外科杂志，2013,22（4）：434-437.